乌桓与匈奴、鲜卑联合起来侵扰边境，代郡（今河北蔚县 ）以东地区深受乌桓的侵害；乌桓人居住的地方靠近边塞，他们早上从帐篷出发，傍晚就能到达城郭，代郡、上谷（今河北怀来东南 ）、渔阳（今北京密云西南 ）、右北平（今河北丰润东南 ）、辽西（今辽宁义县西 ）这五郡的百姓，每家都遭受过他们的侵害，以至于郡县遭到破坏，百姓四处流亡，边境地区一片萧条，不见人烟。秋季，八月，刘秀派马援和谒者分别修筑堡垒和关塞，逐渐恢复郡县的设置，有的郡县暂时没有太守、县令、县长，就先派人招抚流亡的百姓回归。在上谷塞外白山居住的乌桓人最为强大富有，马援率领三千骑兵前去攻打，却没有取得胜利，只好回师（《考异》说：刘昭注释补写的《后汉书·志》也叫《续汉志》，其中《郡国志注》说“中郎将马援”，这是错误的 。《光武帝纪》记载“冬十月，派马援出塞攻打乌桓”，《马援传》记载“十二月，出兵屯驻襄国，第二年秋天，率领三千骑兵出高柳” 。袁宏《汉纪》把这件事记载在八月祭肜事迹之前 。现在依据这种说法 ）。
鲜卑一万多骑兵侵犯辽东（今辽宁辽阳 ），太守祭肜（“肜”，音rong ）率领几千人迎战，他亲自披上铠甲，冲入敌阵（“被”，音pi ；“陈”，通“阵” ）；敌军大败而逃，掉进水里淹死的超过一半，祭肜乘胜追击，一直追出塞外；敌人走投无路，纷纷丢弃兵器，光着身子四处逃窜。此后，鲜卑人十分惊恐，畏惧祭肜，不敢再窥视边塞。
冬季，匈奴侵犯上谷（今河北怀来东南 ）、中山（今河北定州 ）。
莎车王贤日益骄横，想要吞并西域各国，多次攻打其他国家，还加重赋税，各国都忧愁恐惧。车师前王、鄯善（今新疆若羌 ）、焉耆（今新疆焉耆 ）等十八个国家一起派儿子到汉朝做人质，献上珍宝；等到见到刘秀时，他们都流下眼泪，磕头行礼（“鄯”，音shàn ；“稽”，音qi ），希望汉朝能派都护。刘秀因为中原刚刚安定，北方边境还未平定，就把各国的人质都送了回去（这就是史书所说的根据当时的形势来衡量力量 ），并给予他们丰厚的赏赐。各国得知汉朝不会派都护，而且人质都被送了回来，非常担忧恐惧，于是给敦煌太守（今甘肃敦煌 ）送去檄文，说：“希望能留下人质给莎车看，就说人质被留下了，都护很快就会来，希望能暂且让莎车停止用兵。”裴遵把这件事上报给刘秀，刘秀同意了。
**二十二年（丙午，公元46年）**
春季，闰正月丙戌日，刘秀前往长安（今陕西西安 ）；二月己巳日，返回洛阳（今河南洛阳 ）。
夏季，五月乙未日是月底，发生了日食。
秋季，九月戊辰日，发生地震。
冬季，十月壬子日，大司空朱浮被免职；癸丑日，任命光禄勋杜林为大司空。
当初，陈留（今河南开封东南 ）人刘昆担任江陵令（今湖北荆州 ，江陵，属南郡 ）时，县里发生火灾，刘昆对着大火磕头，大火很快就熄灭了；后来他担任弘农太守（今河南灵宝东北 ），老虎都背着幼崽渡河离开了。刘秀听说后，觉得很惊奇，就征召刘昆代替杜林担任光禄勋。刘秀问刘昆：“你之前在江陵，能让风向逆转，扑灭大火，后来在弘农，老虎都向北渡河离开，你到底施行什么德政才做到这些的？”刘昆回答说：“这只是偶然罢了。”刘秀身边的人都笑了，刘秀感叹道：“这才是长者说的话啊！”于是下令把这件事记录在史册上（“策”，指简策，是用竹简编成的 。汉朝制度：天子的策书，长二尺 。国史也用简策 。这里把这件事记录在策书上，就是记录在史册上 。《尚书》的古文是写在八寸长的简策上的 ）。
这一年，青州（今山东淄博临淄北 ）发生蝗灾（青州管辖济南、平原、乐安、北海、东莱、齐国 ）。
匈奴单于舆去世，他的儿子左贤王乌达鞮侯继位；乌达鞮侯又去世，他的弟弟左贤王蒲奴继位。匈奴境内连年发生旱灾和蝗灾，方圆几千里的土地寸草不生（“赤地”，形容土地上的生物都死光了 ），人和牲畜因饥饿和瘟疫死亡大半（贤良注解说：损失三分之二就是大半 ）。单于害怕汉朝趁着他们虚弱来攻打，于是派使者到渔阳（今北京密云西南 ）请求和亲；刘秀派中郎将李茂前去回复（《考异》说：《光武帝纪》记载：“这一年，匈奴日逐王比派使者到渔阳请求和亲，派李茂前去回复。”按照第二年又有“比派使者到西河归附” 。那么李茂回复的不是比 。现在依据《南匈奴传》 ）。
乌桓趁着匈奴衰弱，打败了匈奴，匈奴向北迁徙了几千里，大漠以南地区空无一人。刘秀下诏撤销边境各郡的亭候和官吏、士兵，用财物招降乌桓。
西域各国的人质在敦煌（今甘肃敦煌 ）停留了很久，都因思念家乡而想要回去。莎车王贤知道汉朝不会派都护来，就打败了鄯善（今新疆若羌 ），