广平忠侯吴汉病重，刘秀亲自前去探望，问他有什么遗言，吴汉回答说：“我很愚笨，没什么见识，只希望陛下千万不要轻易赦免罪犯。”五月辛亥日，吴汉去世；刘秀下诏按照大将军霍光的葬礼规格为他送葬。
吴汉性格刚强坚毅，每次跟随刘秀出征，在刘秀还没有安定时，他常常侧立一旁，不敢稍懈。将领们看到战场上形势不利，有的惊慌失措，失去常态，而吴汉却神色自若，有条不紊地整理兵器，激励士兵。刘秀有时派人去看看大司马在做什么，派去的人回来说吴汉正在准备作战的器具，刘秀于是赞叹道：“吴汉很能振奋人心，他的威严就像一个敌国一样！”（贤良注解说：“隐”，是威严庄重的样子，意思是他的威严庄重如同一个敌国 ）每次出征，吴汉早上接到诏令，晚上就出发，从来没有因为准备行装而耽误时间（贤良注解说：“严”，就是整装，为了避汉明帝的讳而改 ）。在朝廷上，他谨小慎微，质朴老实，从他的言行举止中都能体现出来（《尔雅》说：“明明”“斤斤”，都是明察的意思 。李巡说：“斤斤”，是精细详明的明察 。孙炎说：“斤斤”，是谨慎的明察 。）。吴汉曾经出征在外，他的妻子和儿女在后方购置田产，吴汉回来后，责备他们说：“军队在外作战，士兵们物资匮乏，你们为什么要买这么多田宅呢！”于是把这些田宅全部分给了兄弟和外戚。因此，他能够一直担任重要职务，最终功成名就。
匈奴侵犯上党（今山西长子西 ）、天水（今甘肃天水 ），接着又打到了扶风（今陕西兴平东南 。《郡国志》记载：上党郡在洛阳北一千五百里；天水郡在洛阳西二千里 ）。
刘秀患上风眩病，病情严重，他让阴兴兼任侍中，在云台广室接受遗命（贤良注解说：《尚书》记载：周成王临终前，命令召公撰写《顾命》 。孔安国注释说：临终时的命令叫做顾命 。洛阳南宫有云台、广德殿 。我认为广室就是寝宫 。依据《晋书·元帝纪》，有关部门上奏在太极殿广室设置绛色的帷帐，皇帝下令夏天设置青色的练帷，冬天设置青色的布帐，那么广室是寝宫就很明显了 ）。恰逢刘秀的病情好转，他召见阴兴，想要让阴兴代替吴汉担任大司马，阴兴磕头流泪，坚决推辞说：“我不是爱惜自己的性命，实在是担心这样会损害陛下的圣德，我不敢随便接受这个职位！”他的真诚发自内心，感动了身边的人，刘秀于是听从了他的建议。太子太傅张湛，自从郭皇后被废后，就称病不再上朝，刘秀强行让他入朝，想要任命他为司徒，张湛以病重为由坚决推辞，说自己无法再担任朝廷的事务，刘秀于是不再勉强他。
六月庚寅日，刘秀任命广汉太守河内（今河南武陟西南 ）人蔡茂为大司徒，太仆朱浮为大司空。壬辰日，任命左中郎将刘隆为骠骑将军，代理大司马的事务。
乙未日，刘秀改封中山王刘辅为沛王。任命郭况为大鸿胪，刘秀多次到他家去，赏赐给他大量的金银财宝，规格之高无人能比（郭况是郭皇后的弟弟，刘秀多次厚待郭况，是为了安慰郭皇后 ；），京城的人都称郭况家为“金穴” 。
秋季，九月，马援从交趾返回，平陵（今陕西咸阳西北 ）人孟冀前来迎接并慰劳他。马援说：“如今匈奴、乌桓还在侵扰北方边境，我想主动请求去攻打他们，男子汉就应该死在边疆，用马皮裹着尸体回来安葬，怎么能躺在床上，死在儿女手中呢！”孟冀说：“确实！真正的烈士就应该这样！”
冬季，十月甲午日，刘秀前往鲁（今山东曲阜 ）、东海（今山东郯城 ）、楚（今江苏徐州 ）、沛国（今江苏沛县 ）。这些都是各位皇子的封国（后来东海王刘强兼领鲁郡，以鲁为都城，当时鲁还是鲁王刘兴的封国 ）。
十二月，匈奴侵犯天水、扶风、上党。
壬寅日，刘秀回到宫中。
马援主动请求攻打匈奴，刘秀答应了他，让他出兵屯驻在襄国（今河北邢台 ，贤良注解说：襄国，是县名，属赵国，就是现在的邢州龙冈县 ），并下诏让百官为他送行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“人在富贵之后，应该还能适应贫贱的生活；像你们这样的人，如果不想再回到贫贱，就要在高位上时刻保持谨慎。你们好好想想我的话！”梁松是梁统的儿子；窦固是窦友的儿子。
刘尚进军后，与栋蚕等连续交战，每次都打败了他们。
**二十一年（乙巳，公元45年）**
春季，正月，刘尚追击敌军到不韦（今云南保山 ，孙盛《蜀谱》记载：当初，秦朝把吕不韦的子弟宗族迁徙到蜀地；汉武帝开拓西南夷，设置郡县，又迁徙吕氏族人充实此地，于是设置不韦县 。《华阳国志》记载：汉武帝打通博南山，设置不韦县，迁徙南越国相吕嘉的子孙、宗族到这里，因此命名为不韦，以彰显他们先人的恶行 。《郡国志》记载：不韦县原本属益州郡，汉明帝永平二年，分出来设置永昌郡，治所在不韦 。《史记