太熙元年（公元290年），晋武帝司马炎病逝，太子司马衷即位，是为晋惠帝，贾南风被册封为皇后。
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此时的朝政大权，掌握在晋武帝的岳父、太傅杨骏手中。
杨骏为独揽大权，排挤宗室，任用亲信，甚至篡改晋武帝遗诏，引发朝野不满。
对于渴望权力的贾南风而言，杨骏无疑是她掌权路上的最大障碍。
为扳倒杨骏，贾南风展现出惊人的政治手腕。
她深知仅凭后宫之力无法撼动权臣，于是暗中联络被杨骏排挤的宗室诸王——楚王司马玮、淮南王司马允，并联合朝中对杨骏不满的大臣张华、裴頠等人，形成反杨联盟。
永平元年（公元291年），贾南风以晋惠帝名义下密诏，令楚王司马玮率军入京，宣布杨骏谋反，随即派兵包围杨骏府邸。
杨骏为人怯懦，在兵变中慌不择路，躲入马厩被乱兵杀死，其家族及亲信被诛灭三族，史称“杨骏之诛”。
杨骏倒台后，朝政落入汝南王司马亮与元老大臣卫瓘手中。
贾南风本想借此掌控实权，却发现自己仍被排除在权力核心之外。
她再次故技重施，利用楚王司马玮对司马亮、卫瓘的不满，先下诏命司马玮诛杀二人，随后又以“矫诏杀大臣”为由，将司马玮处死，一举铲除两大政敌。
这场连环政变，史称“二王被杀”，短短三个月内，西晋朝堂的核心权力层被彻底清洗，贾南风终于以皇后之尊，实现了“临朝称制”，成为西晋王朝实际的掌权者。
贾南风临朝后，并未像史书中某些“妖后”那样肆意妄为，反而展现出一定的治国能力。
她重用张华、裴頠、裴楷等有才干的大臣，这些人虽非贾氏亲信，却都是西晋初年的贤能之士。
在他们的辅佐下，西晋王朝出现了短暂的稳定局面，史称“元康之治”——这一时期，社会秩序相对安定，经济略有恢复，与后来的“八王之乱”形成鲜明对比。
但贾南风的统治，始终笼罩在“权力合法性”的阴影下。
她虽能任用贤臣，却无法摆脱对权力的绝对控制欲，更无法解决西晋王朝根深蒂固的两大矛盾：一是“宗室诸王”与“中央集权”的矛盾，二是“门阀士族”与“皇权”的矛盾。为巩固自身权力，贾南风采取了“以宗室制宗室”“以士族制衡士族”的策略，却也为日后的动乱埋下隐患。
更致命的是，贾南风没有子嗣，只有四个女儿。
晋惠帝的太子司马遹，是才人谢玖所生，与贾南风并无血缘关系。
随着司马遹逐渐长大，其聪慧果决的性格让贾南风深感威胁——她担心自己百年之后，司马遹即位会清算贾氏家族。
为保住权力，贾南风再次走上极端之路：她先设计诬陷司马遹谋反，将其废为庶人，囚禁于金墉城；次年（公元300年），又派宦官孙虑将司马遹毒杀。
太子之死，成为压垮贾南风统治的最后一根稻草。
此前，宗室诸王虽对贾南风掌权不满，却因她任用贤臣、政局稳定而无从发难；但太子被杀后，“废嫡杀子”的罪名让贾南风彻底失去了朝野支持。一直觊觎权力的赵王司马伦（司马懿第九子）抓住机会，以“为太子复仇”为名，联合齐王司马冏、梁王司马肜等人，率军入宫发动政变。
贾南风得知兵变后，试图召集亲信反抗，却发现早已众叛亲离——她曾质问晋惠帝“陛下有妇，使人废之，亦行自废”，可这位懦弱的皇帝除了哭泣，竟无一句辩解。
最终，贾南风被废为庶人，囚禁于金墉城，不久后被司马伦赐下毒酒，终年四十四岁。
贾南风之死，并未终结西晋的动乱，反而拉开了“八王之乱”的序幕。
赵王司马伦杀死贾南风后，野心膨胀，于公元301年废黜晋惠帝，自立为帝。
这一举动引发其他宗室诸王的不满——齐王司马冏、成都王司马颖、河间王司马颙等纷纷起兵讨伐司马伦，西晋王朝陷入大规模的宗室内战。
此后数年，诸王为争夺皇位互相攻伐：司马伦被杀后，司马冏掌权；不久后司马颙、司马颖联手击败司马冏，政权落入二人手中；接着东海王司马越又起兵反对司马颖、司马颙，最终在公元306年杀死司马颖、司马颙，迎回晋惠帝，成为“八王之乱”的最终胜利者。
这场历时十六年的战乱，让西晋王朝的国力消耗殆尽：中原地区“白骨露于野，千里无鸡鸣”，人口锐减，经济崩溃；而长期的内战也削弱了中央对边疆的控制，匈奴、鲜卑、羯、氐、羌等少数民族趁机内迁，最终引发“永嘉之乱”，西晋王朝在公元316年走向灭亡。
后世多将“八王之乱”与西晋覆灭的罪责归咎于贾南风，称她为“祸国妖后”。
但事实上，贾南风的崛起与覆灭，本质上是西晋门阀政治的必然结果——晋武帝司马炎建立西晋后，