永安六年（公元 263 年），蜀汉被魏国灭亡。武陵郡的五谿蛮夷，和蜀汉地界相邻，当时朝廷上下都担心这些蛮夷会趁机叛乱，于是任命钟离牧为平魏将军，兼任武陵太守，让他立刻去武陵郡上任，稳定边境。
果然没过多久，魏国就派汉葭县长郭纯临时兼任武陵太守，郭纯带着涪陵郡的百姓进入蜀汉旧地迁陵县（今湖南保靖附近）境内，在赤沙（今湖南吉首附近）驻扎下来。他到处引诱当地蛮夷部落的首领，不少首领被说动，起兵响应郭纯，郭纯又趁机率军进攻酉阳县（今湖南龙山附近），武陵郡里一下子人心惶惶，官员百姓都慌了神。
钟离牧赶紧召集郡里的官员商量：“现在西蜀已经亡国，咱们边境又被魏军侵犯，该怎么抵御他们呢？” 官员们都纷纷表态：“现在迁陵、酉阳两县全是山路，地势险要，那些蛮夷又拿着兵器作乱，可不能派兵去惊扰他们！一旦惊扰，蛮夷们肯定会抱团抵抗，到时候就更难收拾了。咱们应该慢慢安抚，派个有恩信的官吏去给他们讲道理、送慰问，慢慢让他们安定下来。”
可钟离牧却摇了摇头：“不对！敌人都打到咱们境内了，还哄骗引诱咱们的百姓，这种时候就得趁他们根基还没扎稳，赶紧出兵消灭他们，这就像救火要快一样，晚了就来不及了！” 说完立刻下令，让外面的士兵抓紧整理装备、做好出兵准备，还放话：“要是有掾史（郡里的属官）敢阻拦、提反对意见，直接按军法处置！”
抚夷将军高尚赶紧劝钟离牧：“以前潘太常（潘濬）征讨五谿蛮夷，还带了五万兵马呢！那时候蜀汉和咱们结盟，蛮夷们本来就归顺朝廷，情况比现在好得多。现在咱们没有蜀汉当外援，郭纯又已经占了迁陵，您就带三千兵马深入敌境，这恐怕不是什么好办法啊！”
钟离牧却坚定地说：“现在是特殊情况，哪能按老规矩办事？” 说完就带着自己的三千兵马，日夜兼程赶路。队伍沿着险要的山路前进，走了将近两千里，从边境要塞出发，一路上斩杀了那些心怀二心、带头作乱的不法之徒头目一百多人，连同他们的党羽，总共杀了一千多人。郭纯的队伍一看势头不对，很快就溃散逃跑了，五谿蛮夷的叛乱也彻底平定。
战后，钟离牧升任公安督、扬武将军，被封为都乡侯，后来又调任濡须督（驻守濡须口，今安徽无为附近，是东吴重要的军事据点）。（《会稽典录》记载：钟离牧在濡须任职时，心里很清楚，其实有机会率军向北进攻魏国，可他一直没敢向朝廷提出这个计划。有一次，他和侍中东观令朱育一起赴宴，席间忍不住叹气。朱育以为钟离牧是因为自己的功劳大，爵位却不够高，心里不满，就安慰他说：“朝廷里那些大臣，大多是靠运气和时机才坐上高官的，您的功劳没人能比，不肯屈居人下也正常。那些职位比您低的人，还因为没得到重用而郁闷，何况是您呢！”
钟离牧听了笑着说：“你说的这些，根本不是我的心思。马援曾经说过，人应该功劳多而赏赐少。我的功劳本来就不够登记在册，朝廷给我的恩宠却已经超过了我该得的，我哪会因为爵位的事不满呢？问题是朝廷对我了解不够深，还有人在朝中说我的坏话，所以我才默默不敢提进攻的计划。要是情况不是这样，我肯定会主动提出进取的计策，来报答朝廷对我的恩德，绝不是只守着自己的地盘就行，我叹气是因为这个啊！”
朱育又说：“朝廷其实已经了解您的才能了，以您的本事，想做什么做不成？我觉得您完全可以把自己的想法说出来。”
钟离牧叹了口气说：“武安君白起曾对秦昭王说：‘完成大业不难，得到贤才难；得到贤才不难，任用贤才难；任用贤才不难，信任贤才难。’武安君想帮秦昭王吞并六国，可又怕自己献上计策却得不到信任，所以先说出这番话。秦昭王虽然答应了，却没能真正信任他，最后白起眼看要成的大业泡汤了，还被赐死在杜邮。现在朝廷对我的了解，还比不上秦昭王对武安君的了解，而在朝中害我的人，却比范睢（曾进谗言害白起）还过分。
当年大皇帝（孙权）在位时，陆丞相（陆逊）征讨鄱阳，只给了我两千兵马；潘太常征讨武陵，我也只带了三千人。可朝廷当时还议论纷纷，把我扔在前线，让江边其他的督军，不再派兵支援我。我是靠朝廷的威灵才勉强撑过来的，现在哪还敢随便提计划？要是我不看时机、不估量情况，随便向朝廷提建议，最后朝廷真把事交给我，却不给足够的兵力，到头来肯定会打败仗，哪有什么‘想做什么做不成’呢？”）