魏国建立后，卢毓任吏部郎。曹丕即位后，升任黄门侍郎，后出任济阴相，梁、谯二郡太守。曹丕因谯县是其故乡，故大规模迁移百姓充实该地，并将其改为屯田。但谯县土地贫瘠，百姓生活困苦，卢毓深感怜悯，上表请求将百姓迁往梁国肥沃之地。此举虽符合曹丕心意，但曹丕听闻后心生不满，将卢毓降职为睢阳典农校尉。卢毓一心为百姓谋利，亲自视察，为百姓选择肥沃的田地，百姓因此得以安居乐业。后升任安平、广平太守，在任期间推行仁政，深得百姓爱戴。
青龙二年，卢毓入朝担任侍中。此前，散骑常侍刘劭受诏修订法律，但尚未完成。卢毓上奏论述古今科律的要义，认为法律应统一公正，不应有双重标准，以免奸吏有机可乘。侍中高堂隆多次因宫室营建之事切谏明帝，明帝不悦。卢毓进言说：“臣闻君主圣明则臣下正直。古代圣王唯恐听不到自己的过失，故设有敢谏之鼓。近臣尽规，这正是臣等不及高堂隆之处。高堂隆身为诸生，以狂直着称，陛下应当宽容。”卢毓在职三年，多次驳斥争议。明帝下诏说：“选拔官员，评估才能，这是圣帝都感为难的事，必须有贤良的辅佐，才能去伪存真。侍中卢毓性格坚贞，心地平正，可说是明试有功，不懈于位。现任命卢毓为吏部尚书。”并命卢毓自行选拔继任者，卢毓推荐常侍郑冲。明帝说：“文和的才能我早已知晓，你再推荐一位我不甚了解的人。”卢毓于是推荐阮武、孙邕，明帝最终任用孙邕。
此前，诸葛诞、邓飏等人凭借声誉名噪一时，有“四聪八达”之称，明帝对此深感厌恶。当时明帝下诏选拔中书郎，说：“能否选到合适的人，全在卢毓了。选拔官员切勿只看虚名，虚名如画地作饼，中看不中吃。”卢毓回应说：“虚名虽不足以选拔奇才，但可用来选拔常人。常人因敬畏教化、仰慕善良而逐渐成名，这本无可厚非。臣愚以为，不能因噎废食。选拔官员应先考察其实际才能，再验证其后续表现。古时敷奏以言，明试以功。如今考绩之法废弛，而以毁誉决定升降，致使真伪混淆，虚实难辨。”明帝采纳其建议，立即下诏制定考课法。适逢司徒一职空缺，卢毓举荐隐士管宁，明帝未予采纳。明帝询问次选，卢毓答道：“若论敦厚笃实，则太中大夫韩暨；若论刚直清正，则司隶校尉崔林；若论坚贞纯粹，则太常常林。”明帝遂任用韩暨。卢毓在选拔人才时，先考量其性行，再考量其才能。黄门李丰曾以此询问卢毓，卢毓说：“才能是成就善行的基础。大才能成就大善，小才能成就小善。如今有些人虽有才能却不能行善，这是因为其才能不足以匹配其器量。”李丰等皆叹服其言。
齐王曹芳即位后，赐予卢毓关内侯的爵位。当时曹爽专权，欲树立党羽，将卢毓调任仆射，以侍中何晏接替其职位。不久，卢毓被外放为廷尉，又遭司隶毕轨无端弹劾免官。众人多为其鸣不平，于是他又被任命为光禄勋。曹爽等人被逮捕后，太傅司马懿命卢毓代理司隶校尉，审理此案。卢毓再次担任吏部尚书，加奉车都尉衔，封为高乐亭侯，转任仆射，仍负责官员选拔，并加封光禄大夫。高贵乡公曹髦即位后，卢毓进爵为大梁乡侯。毋丘俭作乱时，大将军司马师出征，卢毓负责后方事务，加封侍中衔。
正元三年，卢毓因病辞职。后升任司空，他坚决推辞，举荐骠骑将军王昶、光禄大夫王观、司隶校尉王祥。明帝派使者前往授印，进爵为容城侯，食邑二千三百户。甘露二年，卢毓去世，被追赠成侯的谥号。其孙卢藩继承爵位。卢毓之子卢钦、卢珽，咸熙年间卢钦任尚书，卢珽为泰山太守。《世语》记载：卢钦字子若，卢珽字子笏。卢钦年少时便身居高位，不贪图财利，清虚淡泊，举止皆遵循礼法。同郡张华，家境贫寒，不为乡里所知，唯独卢钦对其礼遇有加。卢钦之子卢浮，字子云。《晋诸公赞》记载：张华博学多闻，无所不知。卢浮高朗博学，才华在张华之上。卢浮起初任太子舍人，后因患疽病，截去一手，从此隐退。朝廷器重他，就在其家中任命他为国子博士，后升为祭酒。永平年间任秘书监。卢珽及其子卢皓、卢志皆任尚书。卢志之子卢谌，字子谅。温峤上表称赞卢谌清高出众，富有文才。卢谌的别传记载：他善于撰写文章。西晋末年，洛阳陷落，卢谌北投刘琨，刘琨任其为司空从事中郎。刘琨失败后，卢谌归附段末波。东晋元帝初期，朝廷多次征召他为散骑中书侍郎，但未