。曹操派遣曹仁来攻击刘备，刘备战不利于是回到袁绍处，想要离开袁绍，以连结刘表为由，带兵复到汝南，联合黄巾余党龚都，众有数千人，曹操派遣蔡阳前来攻打，被刘备所杀。

    建安六年（201年），曹操亲自讨伐刘备，刘备往投刘表。刘表亲自到郊外迎接刘备，待以上宾之礼，遂屯于新野。荆州豪杰都前往归附刘备，引起刘表的猜疑，刘表暗里提防刘备。

    建安七年（202年），刘表命刘备带军北上，到叶县，夏侯惇于禁李典率军抵挡。刘备伪退，设下伏兵，李典觉得有诈乃劝之，夏侯惇不听，被刘备打败，幸好李典及时赶来，刘备军力过少，知道相持下去占不到便宜，于是退军。

    刘备在荆州数年，自觉老之将至而功业未建，遂有髀肉之叹。刘备向刘表提出趁曹操进攻乌桓时偷袭许都的建议，刘表没有采纳。

    建安十三年（208年）十二月，刘备联合孙权，与周瑜程普率领联军大败曹操于赤壁。刘备与吴军水陆并进，追到南郡，时又疾疫，北军多死。曹操引军北归，留下曹仁守南郡。

    建安十四年（209年），刘备与周瑜在南郡共攻曹仁，迫使曹仁龟缩在江陵城。因江陵城坚固，一时难克，刘备又率众南征荆州南部四郡，武陵太守金旋长沙太守韩玄桂阳太守赵范零陵太守刘度皆降。庐江郡雷绪率领私人武装数万人前来归顺。刘琦病逝，部属们推举刘备为荆州牧，治所设在公安县。

    孙权将妹妹嫁给刘备以巩固双方关系，至此才得逐渐成就大业，不似之前似丧家犬那般颠沛流离