欧洲人对小路上往来的原住民的描述是：
“他们背着不多的补给和货物，徒步行走在这些小路上，每天行进二十五英里却什么也没办成。
偶尔会遇到其他人，于是便交易鳟鱼或毛皮等物。”
小路沿线人口密度低，岔路又很多，为了便于寻找返程的路，印第安人经常在岔路口进行一些“即兴创作”，比如在路边的岩石上刻下图案，或者在树上雕出花纹，甚至把小树的枝干扭曲成各种不同的形状等等。
等小树长大之后，就形成了后世清晰可见的千奇百怪的姿态。
当不同部落之间的交流开始深入之后，矛盾也就不可避免了。
为了土地和水源，甚至只是为了一个宗主的名义，不同部族之间的流血冲突是司空见惯的事。
在人们一般的印象里，丑国东部的原住民部族，远不如西部平原上的那些狂野的游牧民族骁勇。
然而，这是一种偏见。
实际上，以肖尼人和易洛魁人为代表的东部民族，在历史上也是十分勇武好斗的。
大印第安战道沿线留下的传说与地名，揭示着曾经在路边发生过的那些血雨腥风。
在它所经过的州中，有一个肯塔基州，这个州名称的来源是易洛魁语的Kentake一词，意思是“鲜血染红的土地”。
这个州的位置正好是大印第安战道的中段，战道在其境内经过了许多一夫当关万夫莫开的山坳和险关，地理位置十分重要。
同时，这里也是易洛魁、肖尼和切诺基等各大民族势力范围的重叠区，历来被各部族反复争夺，在这一区域里发生过无数次血战，因此才得名“肯塔基”。
殖民时代到来之后，大印第安战道变成了沟通原住民和欧洲文明的桥梁。
不管是从西边来的西班牙人、从北边来的法国人、还是从东边来的英国人，都通过这些纵横交错的小径穿越阿巴拉契亚山，和各部原住民建立起了各种各样的联系。
一时间，大印第安战道上逐渐涌现出许多白人的身影。
最开始，印第安人对这些白人探险家和投机商人持欢迎态度。
之前也提到过，印第安人很多都是优秀的猎手，他们可以给欧洲人提供一种当时在欧洲上流社会很受欢迎的商品——海狸毛皮。
而欧洲人的布匹、枪支、药品和酒则是印第安人十分喜爱的回馈。
印第安人的贸易有了欧洲人的加入，那种“走了二十五英里却什么也没有干成”的情况就会越来越少了。
随着欧洲人的到来，大印第安战道的通行条件也得到了改善。
一些关键地段得以扩宽，沿途甚至还建设了一些据点。
很多路段被命了名，并被标注在地图上，一些岔路口也有了路标，不再会出现需要通过进行临时的“艺术创作”来标明路线的情况。
然而，印第安人和欧洲人之间的蜜月期来得快，去得也快。
印第安人和零散的欧洲人的单纯贸易关系，随着欧洲殖民者的大规模登陆而告一段落。
双方从贸易伙伴，逐渐变成竞争对手甚至致命威胁。
以波华坦为首的弗吉尼亚诸部，和英国殖民者接触时间最早。
詹姆斯敦建立后，为了应对英国人与日俱增的威胁，波华坦人和臣属于他们的其它部落组成了波华坦联盟，在17世纪前期和英国人进行了盎格鲁-波华坦战争。
这场战争从1610年持续到1646年，，双方长期处于敌对状态。
在同英国人作战期间，大印第安战道成了原住民的大动脉。
他们沿着这些岔路极多的崎岖小径行军，神出鬼没，常常让美洲大陆的“新人”英国人措手不及。
其中在1622年，还发生了弗吉尼亚大屠杀事件：波华坦部的战士出人意料地绕过负责防守的英军主力，袭击了詹姆斯河沿岸的几个英国人村落和矿场，杀死了四分之一的英国人。
正因如此，这条小径被也被命名为“大印第安战争之路”。
后来，英国人展开报复，对波华坦部发动了一轮轮攻势。
最终，这场旷日持久的战争以双方的妥协告一段落。
但从此以后，波华坦部也元气大伤，最后联盟瓦解，部众分散到了东海岸的各地。
其余的印第安人部落也相继受到了欧洲人的影响。
法国人甚至利用大印第安战道，由德农维尔侯爵（新法兰西政客将军，当时法国殖民地的二把手）率领军队，在各部易洛魁人之间迂回穿插，深入到了易洛魁联盟的腹地，建立了德农维尔堡（今纽约州的尼亚加拉堡）。
德农维尔侯爵利用这个据点，和易洛魁人周旋对抗，还在一次冲突中俘获了数十名易洛魁人的领袖，并将他们送回法国马赛去当苦工。
由此，法国人把势力范围扩展到了五大湖南岸，对英国殖民地形成了军事上的牵制。